来源：环球

　　生物医药技术进步的背后，是世界各国众多研发团队的努力工作，其中美国、法国、荷兰、德国及日本等国家的研发团队拥有大量重要专利和秘密技术。

　　“身体是革命的本钱”。人们对生命与健康的重视亘古未变，生物医药也因此成为人们投资最为集中的领域之一，同时也是高新技术应用最多和最为迅速的行业之一。

　　近年来，高端CT设备探测器、创新药物潜在靶点筛选仪器等传统成熟技术不断发展，以人工智能医疗（AI医疗）技术、免疫细胞治疗技术和医疗机器人技术为代表的创新性生物医疗技术，也在不断走进我们的生活。

　　生物医药技术进步的背后，是世界各国众多研发团队的努力工作，其中美国、法国、荷兰、德国及日本等国家的研发团队拥有大量重要专利和秘密技术。

　　高端CT探测器

　　电子计算机断层扫描（CT），是采用精准的射线或者超声波等其他探测线，与高灵敏性探测器进行同步协调，围绕人体的特定器官或部位进行连续的断层扫描，通过一定的算法进行组织影像的重建，可用于骨折、炎症、感染、结石和恶性肿瘤等疾病的检查与诊断。

　　CT设备中，探测器系统是关键核心部件。按照CT探测器材料的不同，可将其分为钨酸镉晶体探测器、闪烁晶体探测器、高压氙气探测器和金属陶瓷探测器等类型。但这些探测器均有吸潮（水中毒）、低吸收率或者余辉长等等明显缺点，目前已基本退出了一线主流品牌的CT设备系统。

　　目前，高端CT探测器的研发团队主要来自美国GE公司、荷兰飞利浦公司和德国西门子公司，它们大部分都以固态稀土陶瓷作为探测器的主要材料。这种探测器具有射线吸收率高、发光效率高、余辉短、转换率高和稳定性高等优点，已经成为目前一线主流CT机的标准配置。

　　其中，GE公司主要采用的是Hilight稀土陶瓷探测器技术，而西门子公司和飞利浦公司采用的主要是UFC超高速稀土陶瓷探测器技术。这两种固态探测器采用稀土材料进行制造，对于X射线的转换效率极高，射线利用率比非稀土陶瓷探测器高出近一倍，达到99%以上，而且余辉极短，适合螺旋CT扫描时的高效率、短时间内反复采集信号等高技术标准的要求。

　　决定CT探测器技术性能的，还包括成像质量、动态范围、刻度标定和每秒采集数据量等多个指标，这些方面也有很多团队在不断取得进展和突破。未来CT探测器的研发趋势主要有两大方向，即绿色和显微。

　　绿色CT主要突出对环境的保护，目前CT的成像质量有赖于射线的强度，辐射越强，图像质量就越高，而通过对探测器成像质量性能的提升，有利于采用较低能量的射线实现高图像质量的成像；显微CT则旨在提高CT成像的分辨率，这也有赖于探测器性能的提高。在这些方面，GE、飞利浦和西门子的研发团队，也处于引领行业技术进步的排头兵位置。

　　创新药靶点筛选系统

　　随着对疾病本质认识的深入，人们将越来越多的现代生物技术用于医药的创新性研究，药物靶点的筛选是研发创新性药物的基本方法。从目前趋势来看，创新性药物靶点的筛选技术主要围绕两大不同思路进行，即以筛选设备的研发为导向和以基础理论研究成果为导向。

　　首先，由于细胞生物学和分子生物学技术的不断发展，微量分析已成为药物靶点筛选的主要方式。由于广泛采用了微量分析技术，以前很庞大的药物实验装置，可以安放在一个很小的微孔中进行，通过计算机控制技术和仪器微型化技术，特别是自动化微流控芯片技术和滤膜技术的广泛应用，实现药物靶点的快速高通量筛选。

　　在药物靶点筛选设备研发领域中，较有代表性的团队包括来自美国贝克曼库尔特和Zymark、瑞士帝肯和汉密尔顿，以及芬兰Wallac等公司的研发团队，其产品各有优势，但总体都具有检测微量化、分析自动化和设备集成化等特点。

　　Perkin Elmer Wallac公司的研发团队在高通量分析技术研发领域享有盛名，开发了以Victor I系统为代表的非同位素标记、以Miero Beta系列为代表的同位素标记系统和以ViewLux为代表的高通量靶点筛选系统设备，是数十年来最为经典的高通量药物靶点筛选系统设备。

　　Victor I系统是Wallac公司于1998年推出的多功能标记分析仪器，在设计中兼顾了基础科学研究和高通量筛选测量的双重技术需要，可以选择手工操作和高通量自动进样分析两种模式，同时兼容市场常见的各种微孔板、滤膜及一定规格的微量分析试管等耗材。

　　而该公司研究团队于2000年推出的ViewLux系统，首次使用冷却CCD系统取代了传统的光电倍增管，集普通荧光、时间分辨荧光、荧光去极化分析、化学发光和比色法等多种检测方法于一身，且兼容各种外形和大小的微孔板及滤膜，支持批量测定和自动上样机器人系统，对进行创新性药物筛选的大规模高通量筛选而言，具有很高的工作效率。

　　除了商业化公司，其他相关机构的创新性研究也日新月异，如美国哈佛大学Wyss生物工程学院的Ingber实验室就先后推出了肠道芯片、肺部芯片、心脏芯片、血管芯片、肿瘤芯片、胎盘芯片、人眼芯片和人体芯片等器官芯片，具有低成本、高效率和可控制等优点，用于药物及其靶点筛选，可以更加精准地模拟人体内微米级甚至纳米尺度的三维环境，用以替代传统的实验动物或临床的体内实验进行药物的筛选或测试，具有更好的准确性和可靠性。

　　由于药物靶点筛选的特殊性，虽然高通量和快速筛选是各个筛选系统设备研发团队共同追求的目标，但实现的手段各有不同。

　　除不断提高筛选设备的性能之外，科研人员也通过更加深入的基础研究，对可能的药物靶点进行方向性的预测和定位。其中最具代表性的，是以格列卫（甲磺酸伊马替尼）为代表的小分子靶向药物的研发。

　　费城染色体是慢性粒细胞性白血病的细胞形态学标志，是一种由于22号染色体长臂与9号染色体发生易位而形成的异常染色体。由于存在易位，导致这两条染色体中的BCR基因与ABL基因融合，形成了一个异常的具有激酶活性的蛋白质，导致细胞增殖失去控制而形成白血病细胞。

　　在布莱恩·德鲁克尔博士带领下，瑞士诺华公司的研发团队从对蛋白激酶C的小分子抑制剂中，筛选到了甲磺酸伊马替尼，该分子具有抑制白血病细胞生长的作用，被应用到慢性粒细胞性白血病的治疗中，取得巨大成功。后来，该药成为治疗包括慢性粒细胞性白血病在内的多种恶性血液系统疾病的特效药物。

　　而以激酶抑制剂为药物靶点的小分子药物开发，也成为肿瘤靶向治疗的重要研发领域。例如，在非小细胞肺癌中，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥希替尼等EGFR抑制剂已成为治疗该病的重要精准治疗靶向药物，大大提高了患者的生存率，延长了生存时间，提高了生存质量。目前，瑞士诺华公司和英国阿斯利康公司的研发团队在小分子抑制剂靶向药物的研发中，凭借丰富的研究经验和众多的经典产品，占据着世界领先地位。

　　在筛选技术策略方面，美国科学家乔治·史密斯发明的噬菌体展示技术无疑是最具有代表性的创新成果，她也因此项发明获得了2018年诺贝尔化学奖。1985年，乔治·史密斯首先在《科学》杂志上发表了题为《丝状融合噬菌体：可以在病毒表面表达克隆抗原的新表达载体》，这标志着一种可用于大规模高通量蛋白质之间相互作用研究的新型表达载体系统诞生了。

　　在此基础上，以格雷戈里·温特爵士为代表的科学家们将其应用于抗体的人源化改造等生物学领域的研发中，大大推进了疫苗和基因工程化抗体等新型生物制品研发的进展，使抗体技术在继杂交瘤技术和嵌合抗体技术之后，进入了第三次技术革命阶段，越来越多的抗体药物进入了临床治疗应用的选择范围中。

　　由于噬菌体展示技术和核糖体展示技术等高通量筛选技术的广泛使用，大量的单克隆抗体药物纷纷上市。从1996年瑞士罗氏公司生产的第一种单克隆抗体药物美罗华上市开始，到2017年底已经有50个单克隆抗体药物被美国FDA批准上市销售。其中，艾博维公司生产的抗TNF-α单克隆抗体药物修美乐（阿达木单抗）在2018年更是占据了世界销售额的第一把“交椅”。

　　在识别靶点方面，由于免疫学基本理论的发展，单克隆抗体药物也有了很大发展。典型的是由美国MD安德森癌症医疗中心艾利森博士和日本京都大学本庶佑教授领导的免疫检查点分子抑制剂研发团队。

　　艾利森博士带领的研发团队于2012年推动了针对CTLA-4分子的单克隆抗体药物（伊匹单抗）上市用于治疗恶性黑色素瘤，而本庶佑教授发现了重要的免疫检查点分子PD-1，针对PD-1分子的单克隆抗体药物也在2015年相继上市，成为肺癌和胰腺癌等恶性肿瘤的重要靶向精准治疗药物。艾利森博士和本庶佑教授也因为其对于免疫检查点抑制剂的贡献，获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

　　人工智能医疗系统

　　高科技时代，医疗系统的发展完善少不了机器人和人工智能技术的参与。

　　弗雷德·摩尔于2000年创立的直觉公司是目前医疗机器人行业最为引人注目的企业，而达芬奇医疗机器人系统是目前世界最顶级的手术机器人系统，它是以麻省理工学院研发的机器人外科手术技术为基础，由直觉公司牵头的研发团队进一步开发的一个高级机器人平台，主要包括外科医生控制台、床旁机械臂系统和成像系统三个部分，可通过微创手术的方式，实施复杂的外科手术。

　　目前，该系统已被批准用于普外、胸外、泌尿外科、妇产科、头颈外科以及心脏外科等多学科的手术治疗中，至2018年年底该系统进行的手术例数已经突破500万，且市场还在不断扩大。弗雷德·摩尔本人还创立了Restoration Robotics公司，该公司推出的植发机器人也是医疗美容领域中备受关注的机器人技术平台。

　　此外，以外骨骼机器人为代表的助残机器人技术也广受关注，借助外骨骼机器人，部分失去自理能力的残障人士，可以恢复自我进食、自主大小便以及自由运动等能力，大大提高生活质量。当然，机器人技术在医疗服务中的应用远不止于此，且还在不断发展和推广中。

　　21世纪最令人关注的领域，莫过于计算机的人工智能能力。2016年3月，阿尔法狗在与围棋世界冠军、职业九段棋手李世石进行的围棋人机大战中以4比1的总比分获胜，标志着人工智能的全面崛起。而美国IBM公司于2011年推出的Watson系统，则是人工智能在医疗领域中取得的标志性成就。

　　Watson系统的名字来自IBM创始人J. Watson，是一个可广泛用于各个领域的人工智能系统，具有强大的理解能力、逻辑思考能力和优秀的学习能力，如今Watson系统已被运用到超过35个国家的17个产业领域。其中Watson肿瘤治疗模块和临床试验匹配模块，是该系统在医疗领域应用最多的两个模块。

　　在医疗保健方面，该系统可以作为一种线上辅助工具，协助医疗专家进行疾病的诊断与治疗方案的设计。医生可以输入一系列的症状和病史，基于Watson系统的诊断反馈意见，做出最终的诊断并制定相应的治疗计划。

　　当然，就像阿尔法狗一样，Watson系统也需要不断通过学习来完善自己，以获得更加强大的能力。目前，Watson系统及其类似的人工智能辅助医疗系统已经在图像分析等医疗领域中取得了非常优秀的成绩，有望很快成为临床诊断的标志性配置，但其要完全取代人类医生，还有很长的路要走。

　　生物医药领域是目前人类高新技术与创新行为最为密集的产业，每天每时甚至每分每秒，都有着改变人类生活与命运的创新发明出现。比如当今医疗创新最热门的领域—基因操作与细胞治疗领域。

　　在该领域，涌现出了以诺贝尔奖获得者、日本科学家山中伸弥团队领衔的干细胞重编程技术，以美国MIT华裔科学家张峰团队领衔的基因编辑技术，及以美国宾夕法尼亚大学资深研究员C. June等领衔的CAR-T细胞治疗技术等创新性成果，从经济效益和对未来的意义角度而言，具有更大的影响力。

　　（作者系北京大学基础医学院教授）