镧系离子-核苷酸配位纳米激动剂活化STING信号通路
日期：
2022-09-13
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干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING）作为参与固有免疫反应的关键信号转导分子，位于胞内的内质网上，可以被来自病原体和宿主的胞质DNA活化，在诱导I型干扰素（IFN-α/β）和促炎细胞因子的分泌，防御病毒和胞内细菌感染、调节体内自发的抗肿瘤免疫反应等过程中发挥重要作用。STING蛋白在胞内被环二核苷酸（cyclic dinucleotides, CDNs, 例如2’3’-cGAMP）激活后，招募TANK结合激酶1（TBK1）和干扰素调节因子3（IRF3），进而分别提高促炎细胞因子和I型干扰素（IFN-α/β）的产生，启动T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。前期研究表明，STING激动剂在治疗病原体感染和癌症方向有着巨大的应用前景。环二核苷酸（CDNs）介导的STING 活化在抑制实体肿瘤和血液肿瘤的生长方面取得了重大进展，其主要通过CD8+ T细胞的活化或巨噬细胞在肿瘤组织中的富集等多种免疫激活机制。但是，STING激动剂CDNs的肿瘤治疗效果受到其生物利用度低和细胞通透性低的制约；为了提高其的生物活性，CDNs通常采用高剂量的或者高频次地瘤内注射，这样可以提高其治疗效果。但是，这种给药方式可能会诱导肿瘤细胞高表达PD-L1分子，招募更多的肿瘤浸润性Treg细胞在肿瘤部位富集，破坏肿瘤微环境和肿瘤血管网络，从而促进肿瘤生长并增加肿瘤转移的风险。虽然使用纳米颗粒将CDNs小分子包裹后，利用纳米颗粒的独特优势将CDNs小分子递送至肿瘤部位，可以有效地减轻因频繁瘤内给药带来的副作用。但是，纳米颗粒复杂的合成步骤、新型CDNs激动剂的筛选的繁重任务、纳米物制剂繁琐的制备过程，都极大地限制了其大规模生产和应用。新加坡国立大学化学系刘小钢教授团队和四川大学华西医院巩长旸教授团队合作开发的基于镧系离子—核苷酸配位的STING纳米激动剂很好的弥补了上述缺点。通过将镧系元素离子与5’-单磷酸鸟苷（GMP）和5’-单磷酸腺苷（AMP）进行配位，形成了一系列简易获取的、化学性能稳定的、活化STING通路的纳米激动剂。据报道，16种镧系元素离子均可与核苷酸形成配位纳米颗粒（Ln-GAMP-NPs）。这些纳米颗粒可激活小鼠巨噬细胞和人单核细胞中的STING信号通路。分子对接（Molecule Docking）实验表明Ln-GAMP-NPs可以识别、结合鼠源和人源STING 蛋白的活化位点。随后，随机选取铕元素（Europium, Eu）配位纳米颗粒（Eu-GAMP-NPs）作为代表，评价其在体外和体内的STING活化功能。体外实验表明，Eu-GAMP-NPs通过STING信号通路诱导BMDCs成熟，并促进抗原通过MHC-I途径呈递给T细胞，促进T细胞增殖。在体内实验中，选取经典模式蛋白—卵清蛋白（OVA）作为抗原，通过共包裹法制备纳米疫苗；经皮下免疫后，与单独的卵清蛋白（OVA）相比，Eu-GAMP-NPs纳米疫苗显著地提高了机体的体液免疫水平，主要体现在提高血清中抗原特异性抗体的滴度（～180倍），增强了离体脾细胞分泌细胞因子的能力，如IL-5（～28倍）、IFN-γ（～27倍）和IFN-α/β（～4倍）；同时刺激杀伤性T细胞（CD8+INF-γ+ T cell）和活化性T细胞（CD8+CD69+ T cell）的增殖。而且，与OVA蛋白进行简单物理混合后， Eu-GAMP-NPs同样可以显著提高机体的体液免疫反应，表明其免疫佐剂效应并不依赖与抗原的共包裹，显示其强大的免疫佐剂效应。同时，Eu-GAMP-NPs纳米疫苗也可以显著地提高机体细胞免疫反应。在预防型和治疗型小鼠黑色素瘤模型中，经皮下免疫后，与商品化STING激动剂2’3’-cGAMP相比，Eu-GAMP-NPs纳米疫苗可以显著地抑制了黑色素肿瘤的生长，同时延长荷瘤小鼠的生存期。免疫机理分析表明，该纳米疫苗通过增加具有免疫活化的免疫细胞同时降低免疫抑制性的免疫细胞，诱发具有免疫原性的肿瘤微环境；这种肿瘤微环境的重塑功能，与Eu-GAMP-NPs纳米疫苗经皮下注射后部分纳米颗粒可以直接进入肿瘤组织，活化STING信号通路相关。这项工作为开发合成路线便捷、成本低且高效激活STING的激动剂提供新思路和新方法，开辟了基于镧系金属元素超分子化学的新应用。这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是新加坡国立大学博士罗资超和四川大学华西医院博士后梁秀琪。
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